Det här är en redovisning av studien Large-scale phenotyping of patients with long covid post-hospitalization reveals mechanistic subtypes of disease, publicerad i Nature Immunology den 8 april 2024.
Aktuell forskarrapport utgår från ”The Post-Hospitalisation COVID-19 (Phosp-Covid) study, ett brittiskt multicenterprojekt med närmare 8000 patienter vårdade på 83 olika sjukhus under pandemins förra del. De 657 patienter som är inkluderade här låg på sjukhus mellan februari 2020 och januari 2021. Det större projektets målsättning är att få förståelse för mekanismerna bakom och kunna förbättra de långsiktiga effekterna på hälsan för patienter som sjukhusvårdats på grund av covid-19. Tanken är att den stora mängd data som samlats in i anslutning till den akuta sjukdomsepisoden och vid uppföljande kontrollbesök under kommande år skall kunna användas globalt genom samarbete med andra forskargrupper världen över. Just det här arbetet har gjorts tillsammans med International Severe Acute Respiratory Infection Consortium- Coronavirus Clinical Characterisation Consortium.
Tidigare publikation har visat att hos patienter med genomgången covidinfektion och kvarstående symptom vid uppföljning pågår fortfarande en inflammatorisk process, kraftigare ju mer uttalade symptomen är. I det här arbetet har man fokuserat på att kartlägga förekomst av plasmaproteiner relaterade till myeloid inflammation och aktivering av komplementsystemet hos individerna som är fortsatt sjuka. Myeloida celler är blodkroppar som kommer från benmärgen och är en central del av kroppens immunförsvar. De finns i blodet och vävnadsvätskan och har en viktig roll vid angrepp av främmande ämnen och mikroorganismer som bakterier och virus. Komplementsystemet är en annan viktig del av vårt immunsystem. Det utgörs av ett trettiotal plasmaproteiner som cirkulerar i blodbanan. Vid en inflammation kommer de ut i vävnaden och aktiveras vid kontakt med virus eller bakterier, som genom en kaskadreaktion sedan i bästa fall oskadliggörs.
I studien analyserades 368 markörer för inflammation och komplementaktivering hos 657 patienter som för mer än tre månader sedan hade sjukhusvårdats med anledning av akut covid-19. Målsättningen var nu också att koppla ihop gjorda laboratoriefynd med symptombild för att kunna få en uppfattning om mekanismerna bakom enskilda symptoms uppkomst och därigenom kunna finna en rimlig angreppspunkt för nya läkemedel.
Svårighetsgraden hos patienternas ursprungliga covidinfektion hade varierat och de klassificerades i tre undergrupper: inget behov av syrgasbehandling, syrgasbehandling och intensivvård. Medelåldern låg runt 57 år. Insamling av kliniska data och provtagning för den här studien ägde rum i genomsnitt sex månader efter sjukhusvistelsen. Vid den tidpunkten sade sig 35 procent må bra och vara helt fria från symptom. De återstående 65 procenten rapporterade en varierande flora av symptom förenliga med postcovid. På basen av symptombild och hälsomässiga tillkortakommanden skapade man med hjälp av avancerad datateknik fem undergrupper med olika dominerande fenotyp, uttrycksform, enligt mönster som tidigare rapporterats i litteraturen.
Samband mellan kliniska variabler och plasmaproteiner efter sex månader analyserades med förfinad statistisk metodik bland patienterna som tillfrisknat och i varje symptomgrupp av patienter med postcovid (hjärt- och lungsymptom (398 st), fatigue, (384 st), ångest/depression, (202 st), mag- och tarmsymptom, (132 st) och kognitiva, tänkanderelaterade, symptom, (61st). Överlappning mellan grupperna förekom förstås med ett antal olika kombinationer av symptom.
Hjärt- och lungsymptom, fatigue och kognitiva symptom var vanligast hos kvinnor. Tidigare sjukdomar i form av kronisk lungsjukdom, neurologisk sjukdom och hjärt- och kärlsjukdom var också vanligare hos kvinnor. Ålder, C-reaktivt protein (snabbsänka) och svårighetsgrad av den ursprungliga covidinfektionen var inte associerat med någon symptomgrupp.
Bland de 368 plasmaproteinerna visade markörer för myeloid inflammation association med samtliga typer av symptom. Likaså fanns samband mellan komponenter i komplementsystemet och alla symptomgrupper. De individuella markörerna skiljde sig en aning mellan grupperna. Störst likheter sågs mellan hjärt-lunggruppen, och de med fatigue och ångest/depression. Ett protein som blivit känt för att vara inblandat i demensrelaterad neuroinflammation var associerat med påverkad tankeförmåga, och också med mag- och tarmsymptom. Ett par andra udda proteiner hade också ökad förekomst i mag- och tarmsymptomgruppen. Det ena är associerat med inflammatorisk tarmsjukdom och det andra med irritabel colon. Det sistnämnda fyndet skulle kunna tala för en icke inflammatorisk störning i samspelet mellan hjärna och tarm vid mag- och tarmsymptom. Unikt för den kognitiva gruppen var också en samband med två markörer för reparation av nervvävnad. En specifik markör som allmänt anses ha en undertryckande eller dämpande effekt på immunförsvaret var associerad med en minskad risk att drabbas av postcovid och hade ökad förekomst i den grupp som tillfrisknat.
Flera inflammatoriska markörer var förhöjda i prover från de övre luftvägarna hos patienter med postcovid i förhållande till helt friska kontroller. Fynden var dock helt likartade hos patienter med kvarvarande symptom och de som tillfrisknat. Man såg till exempel inget samband mellan inflammation i luftvägarna och hjärt- och lungsymptom. Provtagning i luftvägarna gav heller inga stöd för att kvarvarande virus skulle finnas här. Dock var specifika IgG-antikroppar mot SARS-CoV-19 förhöjda hos patienter med postcovid i jämförelse med tillfrisknade. Den nedgång som förväntas vid utläkt infektion sågs alltså inte. Virusrester någon annanstans i kroppen kan förstås inte uteslutas.
Forskarna tar själva upp en viktig faktor som man vid tolkningen av studiens resultat måste ha i åtanke. Nämligen att samtliga inkluderade patienter hade sjukhusvårdats i anslutning till sin akuta covid-19 infektion. En del av patienterna hade till och med vårdats på IVA i respirator. Eftersom man inte kunde finna att den ursprungliga infektionens svårighetsgrad visade en association med någon av de studerade symptomgrupperna menar forskarna att resultaten ändå bör gälla för hela populationer av patienter med postcovid, även icke-sjukhusvårdade.
Sammanfattningsvis har man alltså kunnat konstatera att pågående myeloid inflammation och ett aktiverat immunsystem är gemensamma drag för flertalet patienter med kvarstående symptom ett halvår efter sjukhusvård för akut covid-19. Eftersom det är känt att komplementsystemets komponenter alla har en kort halveringstid, försvinner relativt snabbt ur blodet, kan den påvisade aktiveringen inte förklaras av processer i samband med den akuta sjukdomsepisoden.
Vid jämförelse mellan de olika typerna av symptombaserade grupper skiljde sig mönstret för de studerade markörerna delvis, med tydligast avvikelser i fenotyperna med mag-tarm och kognitiva symptom och störst likheter mellan grupperna med hjärt- och lungsymptom, fatigue och ångest/depression. Fynden ger en möjlighet till ökad förståelse för sjukdomens utveckling inom de olika grupperna och därmed också identifiering av tänkbara angreppspunkter för läkemedel. Redan idag finns mediciner som används för andra sjukdomar och som skulle kunna ha effekt på specifika skeenden involverade i sjukdomsprocesserna som leder till uppkomst av postcovid. Innan dylik behandling kan börja ges till patienter måste förstås kontrollerade behandlingsstudier genomföras. En viktig konklusion som kan dras är att framtida behandling kommer att behöva individanpassas, ett enda läkemedel kommer med största sannolikhet inte att kunna bota alla.
Liew, F. et a. Large-scale phenotyping of patients with long COVID post-hospitalization reveals mechanistic subtypes of disease. Nature Immunology 2024 Apr;25(4):607-621. https://doi.org/10.1038/s41586-023-06651-y
Marianne Hartford, docent och läkare
