Den 11 oktober 2023 arrangerade Riksförbundet för ME-patienter (RME) konferensen “Den dolda sjukdomen” om ME och postcovid. Svenska Covidföreningen publicerar en skriftlig sammanfattning av konferensen i tre delar, skriven av Helga Hagman, specialistläkare i onkologi. Här är del 3.
Om du missade tidigare delar kan du ta del av dem här: Del 1 – Del 2
RME har publicerat föredrag från konferensen på sin Youtubekanal: Riksförbundet för ME-patienter – YouTube
Vikten av vävnadsprover är gemensam nämnare
Mikrobiologen Dr Amy Proal från Boston anknöt väl till tidigare talares budskap, i sitt föredrag som följde innan lunch. Hon leder en privat forskningsstiftelse, PolyBio Research Foundation, som bedriver forskning på komplexa kroniska inflammatoriska sjukdomar inklusive neuroinflammation där ME utgör en central del av sjukdomspanoramat.
Även dr Proal betonar att man måste fortsätta studera vävnadsbiopsier för att komma närmare svaren på vad som händer i kroppen efter virusinfektion. Det är helt naturligt, menar hon, att virus gömmer sina rester i vävnad där det är bättre skyddat mot kroppens försvar jämfört med i blod och andra kroppsvätskor. Dr Proal och andra virusforskare kallar detta för en “virus reservoar” i kroppen. Hon talar även hon om hur latenta ”vilande” virus kan bli aktiva igen av triggande händelser så som kroppsligt trauma, eller ny infektionssjukdom. När virus reaktiveras kommer de börja bilda virus-specifika protein igen och nya virus kan starta igång processer som forskarna sedan kan upptäcka i form av biomarkörer.
Vissa sådana markörer är på forskningslab mätbara i blod i form av virala DNA-och RNA-rester, alltså genetiskt material. Det kan också vara virusprotein (som generna kodar för), till exempel det specifika spike-proteinet, som kan läcka ut från vävnad till exempel via så kallade extracellulära vesikler. Sådana fynd är tecken på viral SARS-CoV-2-persistens hos patienten. Även utan dessa tecken utesluter man inte att virus kan finnas kvar vilande. Det kan ligga rester kvar i vävnader där läckage av protein till blodbanan sker i mindre utsträckning, menar Proal.
Det finns många liknande frågor kvar att besvara genom fler studier av vävnadsprover på både levande och döda människor som haft covid-19. Dr Proal talar om att kopplingen mellan ME och virus, även till andra RNA-virus som polio, gjordes redan på 1950-talet. Det är enligt henne en stor och viktig parallell att studera virus-reservoaren vid ME med dagens teknik och samtidigt studera SARS-CoV-2-reservoaren vid postcovid för att få fram gemensamma nämnare som kan leda oss fram till bättre diagnostik och behandling.
Teorin om hur viral persistens förklarar symtomen vid postcovid
Dr Amy Proal är även ledande i samarbetsgruppen Long Covid Research Consortium (LCRC). Hon har skrivit flera översiktsartiklar som beskriver de centrala biologiska drivkrafterna för sjukdomsprocesserna vid både postcovid och ME. En av dessa artiklar publicerades i Nature Immunology så sent som i början av september 2023 av LCRC gruppen; SARS-CoV-2 reservoir in post-acute sequelae of COVID-19 (PASC) | Nature Immunology.
Artikeln beskriver teorin bakom hur en så kallad virusreservoar, det vill säga viral persistens, orsakar sjukdom. Hon gick på ett mycket elegant sätt igenom bakgrunden och möjliga samband som presenteras i översikten:
Studier visar att man har hittat SARS-CoV-2 rester i tjocktarmslemhinna även hos friska personer flera år efter covid-19-infektion. Liknande rester har hittats i bland annat hjärna och nervvävnad vid obduktionsstudier på avlidna personer. På samma sätt har man tidigare hittat enterovirusprotein i tarmslemhinnan på ME-patienter. Det går också att genom experimentell högkänslig PET undersökning, härleda en ökad T-lymfocyt-aktivitet i vävnader såsom ryggmärg, tarmvägg och lymfkörtlar långt efter akut covid-19. Forskarna misstänker att denna aktivitet i immunförsvaret är kopplat till att det kan finnas en virusreservoar i dessa områden hos postcovidpatienter (ref. Multimodal Molecular Imaging Reveals Tissue-Based T Cell Activation and Viral RNA Persistence for Up to 2 Years Following COVID-19 – PMC).
Här gick Dr Amy Proal in på den första av de många olika mekanismer som teoretiskt (med stöd av olika forskningsresultat) beskriver hur en sådan virusreservoar kan bidra till sjukdom vid postcovid:
1. T-cell exhaustion, det vill säga utmattning av T-celler har visat sig finnas vid postcovid. T-celler verkar bli mindre effektiva och utmattningseffekterna kan experimentellt mätas i patienternas immunförsvar. Detta tros bero på att på att immuncellerna ständigt arbetar med att bekämpa virusreservoaren.
2. Den andra mekanismen i denna teori är att inflammatoriska reaktionsmönster underhålls med cytokinaktivering. Flera tecken på detta kan mätas i forskningslabb vid långvariga postinfektiösa tillstånd. Sannolikt kan sådan aktivitet uppstå och underhållas på grund av kvarvarande virus i aktiv eller vilande form.
3. Tredje mekanismen som stödjer teorin om viral persistens, är förändringen av individens metabola respons, det vill säga en kapning av genernas funktion som virus har förmåga till. Virus kan alltså upp- och nedreglera hur generna kodar för viktiga protein som i sin tur gör cellerna (och i förlängningen oss människor) funktionsdugliga. Detta kan driva kroniska symtom och till exempel ge upphov till influensaliknande symtom utan att aktiv virusinfektion eller inflammation kan påvisas i kroppen.
Även nedsatt mitokondriefunktion kan bero på denna effekt, har jag förstått. När man tänker på att cellernas metabolism och energisystem rent genetiskt kan “kapas av virus” som forskarna uttrycker sig, är det inte konstigt att virussjukdom i efterförloppet också kan ge upphov till så många olika kroppsliga symtom samtidigt.
4. En fjärde mekanism är att läckage till blod av extracellulära vesikler innehållande genetiskt material eller virusprotein kan leda till så kallade “microclots”. Detta är en slags mikroproppar i blodet, innehållande fibrinogen, blodplättar och amyloida protein med mera som initialt påvisades vid postcovid av Dr Resia Pretorius grupp. Liknande mikroproppar har hittats också hos patienter med ME som inte beror på covid. I den gruppen verkar mikropropparna vara lättare nedbrytbara än i postcovid-gruppen. SARS–CoV-2:s spike-protein verkar på detta sätt vara unikt i skapandet av mycket stabila mikroproppar som också kan leda till sämre funktion av små blodkärl.
5. Vidare tros nedreglering av individens immunförsvar så som nedreglering av interferonsignalering genom SARS-Cov-2-persistens underlätta reaktivering av andra latenta virus, till exempel herpesvirus (se tidigare inlägg). Den reaktivering av andra virus som kunnat påvisas i vissa patienter efter covid-19 tycks med tanke på detta inte vara så märkligt.
6. Den femte mekanismen är att antikroppar mot SARS-Cov-2 kan korsreagera med kroppsegna protein, så kallad molekylär härmning. Detta kan ge upphov till autoimmuna reaktioner som underhålls långt efter att infektionen skedde.
7. Ytterligare en effekt av virusreservoarer kan vara att tarmens slemhinneförsvar försvagas och slemhinnans naturliga bakterieflora förändras, vilket kallas dysbios, ett finare ord för ett skifte i det naturliga ekosystem av bakterier som finns från mun till ändtarm hos alla människor. Det kan tänkas ge upphov till en mer läckande slemhinna som kan leda till att SARS-Cov-2 och andra virus lättare tar sig in i blod och ut i vävnader, och leder till en ond cirkel av sjukdomsskapande processer i kroppen. Många studier för att närmare undersöka denna teori pågår. Dysbios har också tidigare setts associera med andra RNA-virus såsom influensavirus.
8. Den sista men väldigt intressanta mekanismen tros vara kopplad till påverkan på vagusnerven. Vagus är kroppens längsta nerv som går från hjärnstammen och ut till flertalet av kroppens inre organ. Vagusnerven reglerar många kroppsliga system och är tätt kopplad till det parasympatiska nervsystemet. Vagus med sin diffusa och omfattande utbredning i kroppen kan ses som ett känsligt neuroimmunologiskt sinnesorgan för centrala nervsystemet. Detta neurologiska sinnesorgan, visar forskningen, kan känna av cytokinfrisättning och andra molekylära signaler lokalt i vävnad. Signalering sker även utan att inflammation är närvarande på ett systemiskt sätt genom immunaktivering i blodbanan. Detta kan i sin tur leda till att hjärnan signalerar den typiska sjukdomskänsla som både ME och postcovid samt andra postinfektiösa tillstånd har gemensamt. Vagusnerven, menar Proal, är således ett helt logiskt kroppsligt system som kan initiera många av de symtom som är gemensamt och vanligast vid ME och postcovid, till exempel fatigue, smärta, autonom dysfunktion, nedsatt aptit, depressiva symtom, sömnstörning och koncentrationssvårigheter.
Andra teorier som kopplar postcovid till ME
Efter att ha lyssnat på Amy Proal tänker jag på att jag tidigt under pandemin hörde om ”the hibernation theory” vid ME. Enligt denna teori skulle ME kunna bero på en överaktivering av det adaptiva metabola system som skyddar biologiska varelser vid yttre hot, ungefär som att allergier kan bero på ett överaktivt immunsystem (Metabolic features of chronic fatigue syndrome | PNAS).
Studier på djur som går i ide visar att de nedreglerar metabolismen till ett stadie där kroppsliga funktioner stängs ner och endast är inställda på överlevnad. De kemiska signalerna i detta stadie tycks likna signaler man funnit hos ME patienter. Det är hög igenkänning på detta ”gå-i-ide”-beteende när man tänker på hur individer med svår PEM (post excertional malaise) och svår fatigue beskriver situationen – som att kroppsliga funktioner tycks stängas av och hjärnan signalerar intensivt på ett omedvetet plan till kroppen att helt enkelt lägga sig ner innan batteriet laddar ur. Som när björnen sover i sitt lugna bo.
Om man betänker vikten av vagusnerven i kroppens funktion och den liknande symtombilden är det inte konstigt att vagus-stimulerande och parasympatikus-balanserande träning såsom vissa yogiska övningar, djupandning och dylikt kan ha lindrande effekt vid postcovid och ME.
Frågan som forskarna nu går vidare med är om vagusnerven kan bli direkt infekterad av SARS-CoV-2, det finns tidiga data som talar för att det kan ske. Kopplingen till andra nerver i hjärnstammen är inte långsökt, till exempel med hänsyn till ögonsymtom och lukt-och smakbortfall i samband med covid-19, tänker jag.
Allt detta är ännu teorier som ännu är under lupp och måste vidare beforskas innan mer säkra samband kan fastställas. Tydligt är att det händer mycket på denna front.
Ge inte upp! Några hoppfulla avslutningsord
Det pågår nu kliniska studier där man testar Paxlovid (nirmatrelvir/retonavir), ett antiviralt läkemedel mot SARS-CoV2, som en behandling mot postcovid. Bakgrunden till att studera detta är just misstanken om att viral persistens kan orsaka symtom. Vid den avslutande paneldebatten under konferensen gav dr Proal ett viktigt budskap att ta med hem: Det är en lång process vi har framför oss och ge inte upp om paxlovidstudierna inte ger tillräckligt positiva resultat! Vävnads penetrationen är sämre med bara ett läkemedel som Paxlovid, och i fortsatta studier kommer man nog behöva kombinera olika läkemedel samtidigt. Antivirala läkemedel mot herpesvirus testas också men verkar inte ge så stor effekt vid tecken på viral persistens inom herpesvirusfamiljen, då viruset behöver vara aktivt för att medicinerna ska verka. Proal spekulerar i att kunna testa flera antivirala läkemedel samtidigt med målstyrda antikroppar och immunterapi som stimulerar det kroppsegna försvaret.
Sammanfattningsvis kommer nya tekniker ständigt på plats i forskningslaboratorierna. Det kan så småningom hjälpa till att besvara forskningsfrågor som handlar om hur vissa virus kan orsaka långvarig sjukdom, vilket i sin tur kan leda till kunskap om hur sjukdomen bäst behandlas för varje individ. Fokus på vävnadsprovtagning behövs i detta forskningsområde, parallellt med blodprover, för att hitta användbara biomarkörer. Vi har inte känt till de initiala mekanismerna för hur ME -symtom utvecklas, och forskningen har inte kunnat utföras då ME som regel inte diagnosticeras i tidiga skeden. Tekniken som vi har idag har inte heller varit på plats. Vi behöver nu fokusera på hur biologiska processer vid postviral sjukdom utvecklas genom att studera postcovid. Det är också allt tydligare att icke-covid-utlöst ME och postcovid inte är samma sjukdom, vilket Amy Proal till sist poängterar. Hon påminner om att det för SARS-CoV-2 specifika spike-proteinet kan ge många andra effekter än de resultat som beskrivits vid RME-konferensen. Men gemensamt är att samma biologiska signalvägar uppenbarligen påverkas på grund av olika viruspartiklars likartade effekter i människa – varför också symtombilderna kan vara väldigt lika varandra vid dessa tillstånd.
För mig är detta en viktig lärdom och stödjer idén om att kompetensen för postinfektiösa virala tillstånd bör kunna samlas under samma tak i vården, i kunskapscentrum och i samma kunskapsstöd. Åtminstone när vi ännu är i lindan av den enormt hoppfulla forskning som pågår med en sådan passionerad intensitet.
Helga Hagman, PhD, läkare
